Catástrofe de error

La catástrofe de error es un término usado para describir la extinción de un organismo (a menudo en el contexto de microorganismos como virus) a consecuencia de mutaciones del ARN excesivas. El término expresamente se refiere a las predicciones de modelos matemáticos similares a esto descrito abajo, y no a un fenómeno observado.

Como cada organismo, los virus 'hacen errores' (o transfórmese) durante la réplica. Las mutaciones que resultan aumentan la biodiversidad entre la población y ayuda derriban la capacidad del sistema inmunológico de un anfitrión de reconocerlo en una infección subsecuente. Más mutaciones (errores) que el virus hace durante la réplica, más probablemente debe evitar el reconocimiento por el sistema inmunológico y el más diverso su población serán (ver el artículo sobre la biodiversidad para una explicación de las ventajas selectivas de esto). Sin embargo si hace demasiadas mutaciones puede perder algunos de sus rasgos biológicos que han evolucionado a su ventaja, incluso su capacidad de reproducirse en absoluto.

La pregunta se levanta: ¿cuántas mutaciones se pueden hacer durante cada réplica antes de que la población de virus comience a perder la autoidentidad?

Modelo matemático básico

Considere un virus que hace modelar una identidad genética por una serie de y ceros (eg 11010001011101....). Suponga que la cuerda ha fijado la longitud L y que durante la réplica el virus copia cada dígito uno tras otro, haciendo un error con la probabilidad q independientemente de todos otros dígitos.

Debido a las mutaciones que resultan de la réplica errónea, allí exista hasta 2 tensiones distintas sacadas del virus paternal. Deje a x denotar la concentración de tensión i; deje a denotar el precio al cual la tensión i se reproduce; y deje a Q denotar la probabilidad de un virus de tensión yo transformándose para estirar j.

Entonces el precio de cambio de la concentración x da

:

A este punto, hacemos idealisation matemático: escogemos la tensión más adecuada (la que con el mayor precio de reproducción a) y suponemos que sea único (es decir que el elegido satisfacer a> un para todo i); y entonces agrupamos las tensiones restantes en un grupo solo. Deje a las concentraciones de los dos grupos ser x, y con precios de reproducción a> b, respectivamente; deje a Q ser la probabilidad de un virus en el primer grupo (x) transformarse a un miembro del segundo grupo (y) y dejar a R ser la probabilidad de un miembro del segundo grupo que vuelve al primer (vía una mutación improbable y muy específica). Las ecuaciones que gobiernan el desarrollo de las poblaciones son:

:

\begin {casos }\

\dot {x} = & (1-Q) x + bRy \\

\dot {y} = & aQx + b (1-R) y \\

\end {casos }\

</matemáticas>

En particular nos interesamos en el caso donde L es muy grande, por tanto podemos descuidar sin peligro R y en cambio considerar:

:

\begin {casos }\

\dot {x} = & (1-Q) x \\

\dot {y} = & aQx + por \\

\end {casos }\

</matemáticas>

Entonces poniéndonos z = x/y tenemos

:

\begin {}de la matriz \

\frac {\\parcial z\{\\parcial t\& = & \frac {\\el punto {x} y - x \dot {y}} {y^2} \\

&& \\

& = & \frac {(1-Q) xy - x (aQx + por)} {y^2} \\

&& \\

& = & (1-Q) z - (aQz^2 +bz) \\

&& \\

& = & z ((1-Q)-aQz-b) \\

\end {}de la matriz \

</matemáticas>.

La asunción z consigue una concentración estable con el tiempo, el z se pone a satisfacer

:

(que se deduce poniendo el derivado de z con respecto al tiempo al cero).

¿

Por tanto la pregunta importante es bajo qué valores del parámetro insiste la población original (siga existiendo)? La población insiste si y sólo si el valor del estado de equilibrio de z es estrictamente positivo. es decir si y sólo si:

:

Este resultado más popularmente se expresa en términos de proporción de a:b y el índice de errores q de dígitos individuales: juego b/a = (1-s), entonces la condición se hace

:

Tomando un logaritmo a ambos lados y acercándose para pequeño q y s uno consigue

:

reducir la condición a:

:

Los virus del ARN que se reproducen cerca del umbral de error tienen una talla del genoma de pares de bases de la orden 10. El ADN humano es aproximadamente 3.3 mil millones (10) unidades base mucho tiempo. Esto significa que el mecanismo de la réplica para el ADN debe ser ordenes de magnitud más exactos que para el ARN.

Aplicaciones de la teoría

Algunos virus como la polio o la hepatitis C funcionan muy cerca del precio de la mutación crítico (es decir q más grande que L permitirá). Las medicinas se han creado para aumentar el precio de la mutación de los virus a fin de empujarlos sobre el límite crítico de modo que pierdan mí identidad. Sin embargo, considerando la crítica de la asunción básica del modelo matemático, este enfoque es problemático.

El resultado introduce una Cogida 22 misterio para biólogos: en general, los genomas grandes se requieren para la réplica exacta (los precios de la réplica altos son conseguidos por la ayuda de enzimas), pero un genoma grande requiere que un precio de exactitud alto q persista. ¿Cuál viene primero y cómo pasa? Una ilustración de la dificultad implicada es L sólo puede ser 100 si q' es 0.99 - una muy pequeña longitud de la cuerda en términos de genes.

KP-1461

Los científicos han descubierto una enzima (A3G) que parece transformar el VIH a la muerte y apoya la viabilidad de Viral Decay Acceleration (VDA) como una estrategia terapéutica. En este mismo contexto, los investigadores han identificado a un agente farmacéutico, KP-1461 que es capaz de inducir errores adicionales en el genoma viral del VIH. Hace esto incorporándose en un hilo de la copia del ADN viral y empareja mal el apareamiento bajo. En este aspecto mientras KP-1461, un análogo cytidine, debería el par de bases con guanosine, la estructura molecular flexible facilita la base que se aparea con adenosine también. Esta capacidad de emparejar mal el par de bases causa un aumento de guanosine (G) a adenosine (A) y un a mutaciones G en el genoma viral. Con el tiempo estas mutaciones adicionales se acumulan hasta que un umbral de catástrofe de error se viole y los colapsos demográficos virales. En este aspecto, en estudios de vitro han demostrado que KP-1461 aumenta la frecuencia de la mutación viral que causa debilitation progresivo de la población viral, que finalmente lleva a la extinción de la población viral entera.

Los Productos farmacéuticos de Koronis han completado investigaciones clínicas de la fase 1a, 1b y 2a que demuestran KP-1461 para estar generalmente seguros y bien han tolerado sin los Acontecimientos Adversos Serios relacionados de la medicina (el SAE'S). Además, los resultados de la investigación clínica de la Fase 2a de duración limitada proporcionan una prueba maquinal del concepto para esta estrategia terapéutica con la observación de un aumento muy según las estadísticas significativo de la frecuencia de la mutación viral. Basado en estos resultados recientes Koronis está actualmente en el proceso de refinar la formulación de la medicina oral KP-1461 y definir protocolos clínicos para apoyar la siguiente serie de investigaciones clínicas de la Fase 2.

Juicio de la fase 2a

Una etiqueta abierta, multicentro, estudio de validación del mecanismo para evaluar la Seguridad, Eficacia y Tolerability de KP-1461 como Monoterapia durante 124 Días en ARV-con-experiencia, sujetos de HIV-1-infected. Este estudio matriculó 27 de los 32 sujetos apuntados para el juicio. Koronis paró este juicio antes de la inscripción completa a fin de conducir en estudios del paso consecutivos vitro, que confirmaron el VIH ablation consecuente con el original en estudios de vitro. El cierre de juicio no se solicitó o requerido por el FDA y no se relacionó con ninguna preocupación de seguridad o acontecimientos adversos durante el juicio. Se mostró que KP-1461 bien se toleraba sin el SAE'S relacionado de la medicina. Además, el análisis genético del paciente viral aísla de esta investigación clínica de duración limitada demostró muy según las estadísticas aumentos significativos de la frecuencia de la mutación viral. El aumento observado de la frecuencia de la mutación proporciona un en la prueba maquinal vivo del concepto para esta estrategia terapéutica y justifica la conducta de un juicio de la fase 2 de duración más largo para determinar la duración de tratamiento requerida ver que una respuesta clínicamente significativa en el VIH infectó a pacientes.

Juicio de la fase 1b

Un dos veces ciego, controlado por el placebo, estudio de intensificación de la dosis de la seguridad, tolerability, y pharmacokinetics de dosis orales múltiples de KP-1461 en el VIH + adultos que han fallado dos o más regímenes antiretroviral muy activos (HAART). El estudio demostró que KP-1461 bien se toleró más de 2 semanas de la medicación. El estudio también mostró que el nivel de la dosis más alto (3200 mg. dos veces por día) tuvo que ver con una disminución de la carga viral de 0.4 tronco que era según las estadísticas significativo cuando comparado con el placebo.

Juicio de la fase 1a

Un estudio de intensificación de la dosis dos veces ciego, controlado por el placebo de la seguridad tolerability y pharmacokinetics de una dosis oral sola de KP-1461 en adultos sanos normales. El estudio demostró que una dosis sola de KP-1461 bien se toleró y tenía pharmacokinetics aceptable.

Véase también

Enlaces externos



Buscar